Torsade de Pointes (TdP) merupakan ganguan irama jantung (aritmia) yang berbahaya dan bisa menyebabkan kematian. Salah satu penyebab munculnya TdP adalah karena konsumsi obat. Oleh karena itu, pengujian keamanan jantung dari obat menjadi sangat krusial dilakukan dalam proses pengembangan obat. Selama bertahun-tahun, uji keamanan jantung untuk obat banyak berfokus pada dua pendekatan: pengukuran pemanjangan interval QT pada sinyal rekaman jantung (elektrokardiogram) dan uji hambatan oleh obat pada kanal ion hERG pada sel jantung. Namun dua mekanisme tersebut memiliki banyak kekurangan yang menyebabkan tersingkirnya berbagai obat yang sebenarnya aman untuk jantung.
Para ilmuan mengembangkan protokol keamanan jantung yang lebih komprehensif untuk mengatasi kelemahan pada protokol keamanan sebelumnya. Protokol baru tersebut disebut Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay (CiPA). CiPA memadukan simulasi computer sel jantung dalam proses evaluasi keamanan jantung obat. Dalam kerangka CiPA, biomarker qNet menjadi alat utama dalam memprediksi risiko TdP dari obat.
Namun, di balik keberhasilannya, sebagian besar model simulasi CiPA menyimpan satu asumsi tersembunyi: bahwa semua manusia memiliki jantung yang identik. Kenyataannya, setiap orang berbeda secara biologis. Sifat kanal-kanal ion di jantung dapat bervariasi antarindividu akibat faktor genetik, usia, kondisi penyakit, maupun lingkungan. Keragaman antarindividu (inter-individual variability) ini selama ini jarang diperhitungkan secara eksplisit. Pertanyaannya: apakah sebuah model yang bekerja sempurna pada satu individu 鈥渋deal鈥 tetap dapat diandalkan ketika dihadapkan pada keberagaman populasi manusia yang sesungguhnya? Penelitian yang dilakukan penulis bersama tim hadir untuk menjawab pertanyaan ini.
Dalam penelitian ini, tim menggunakan model sel ventrikel jantung manusia dewasa CiPAORdv1.0 yang dilengkapi model dinamis kanal hERG, lalu mensimulasikan 28 obat referensi CiPA pada berbagai konsentrasi klinis (1鈥4 kali konsentrasi plasma maksimum). Untuk merepresentasikan keberagaman manusia, tim membangun 鈥減opulasi virtual鈥, yakni puluhan individu virtual yang masing-masing memiliki karakteristik kanal ion sedikit berbeda dalam rentang fisiologis yang sehat. Selanjutnya, kinerja model diuji melalui empat skenario: (1) model dilatih dan diuji pada satu individu yang sama, mencerminkan asumsi ideal selama ini; (2) model dilatih pada satu individu, tetapi diuji pada 20 individu berbeda, sehingga keragaman hanya muncul pada tahap pengujian; (3) model dilatih dan diuji pada populasi 40 individu yang sama; serta (4) model dilatih pada 20 individu, lalu diuji pada 20 individu lain yang sama sekali belum pernah dikenali, sebagai ujian generalisasi yang sesungguhnya. Risiko TdP diklasifikasikan menggunakan biomarker qNet dan model ordinal logistic regression (OLR), dengan evaluasi sebanyak 10.000 kali pengujian berulang.
Ketika model dilatih dan diuji pada satu individu ideal (skenario 1), kinerjanya sangat baik, dengan nilai AUC mencapai 0,95. Namun, ketika model yang sama justru dihadapkan pada populasi yang beragam (skenario 2), kinerjanya runtuh drastis: kemampuan diskriminasi anjlok ke kisaran 0,60鈥0,63 dan tingkat kesalahan klasifikasi melonjak hingga 0.96 yang semula bernilai 0.25 pada skenario 1. Kunci penyelesaiannya ternyata sederhana namun penting, yaitu keragaman harus dimasukkan sejak tahap pelatihan. Ketika variabilitas antarindividu diikutsertakan dalam pelatihan model (skenario 3 dan 4), kinerja pulih kembali secara signifikan (AUC 0,80鈥0,87), dan yang terpenting, model tetap andal bahkan saat diuji pada individu-individu baru yang belum pernah dikenali (skenario 4). Pelajaran pentingnya jelas: model yang tampak sempurna dalam kondisi ideal dapat menjadi sangat tidak andal di dunia nyata yang beragam, kecuali model tersebut benar-benar belajar dari keberagaman itu sendiri.
Temuan ini membawa implikasi penting bagi pengembangan farmasi di Indonesia. Bagi industri farmasi dan lembaga riset nasional, penelitian ini memberikan panduan krusial: skrining keamanan jantung berbasis simulasi komputer harus mencerminkan keberagaman biologis populasi nyata agar hasilnya dapat dipercaya. Membangun model yang sadar akan variabilitas (variability-aware) berarti menghasilkan prediksi yang lebih aman dan andal, sekaligus menekan risiko meloloskan obat berbahaya atau justru menolak obat yang sebenarnya aman. Pendekatan ini sejalan dengan tren regulasi global, termasuk FDA Modernization Act, yang mendorong pengurangan ketergantungan pada hewan coba melalui metode alternatif yang lebih humanis dan relevan secara biologis.
Nama : Ali Ikhsanul Qauli, S.Si., M.Eng., Ph.D.
Fakultas : Teknologi Maju dan Multidisiplin
Email : ali.ikhsanul.q@ftmm.unair.ac.id
Link jurnal :
Judul jurnal : Incorporating inter-individual variability to improve the reliability of predicted outcomes in in silico cardiac safety assessment
