Setiap kali seorang dokter meresepkan obat baru, terdapat serangkaian pengujian panjang yang telah dilalui oleh obat tersebut sebelum sampai ke tangan pasien. Salah satu pengujian yang paling kritis adalah uji keamanan jantung. Sejumlah obat seperti antibiotik, antipsikotik, hingga obat antikanker diketahui dapat memicu gangguan irama jantung (aritmia) yang berbahaya, yang dikenal sebagai Torsade de Pointes (TdP). Kondisi ini dapat berkembang menjadi henti jantung mendadak dan berpotensi fatal, sehingga deteksi dini risiko TdP menjadi prioritas utama dalam pengembangan obat baru di seluruh dunia.
Gambar 1. Diagram umum proses pengujian obat pada model sel punca yang menggabungkan simulasi in silico efek obat dan model OLR untuk memprediksi risiko TdP dari obat.
Selama puluhan tahun, uji keamanan jantung bergantung pada dua pendekatan utama: pengukuran pemanjangan interval QT pada rekaman jantung dan uji hambatan terhadap kanal ion hERG pada sel jantung akibat obat. Meski berguna sebagai penyaring awal, pendekatan ini memiliki kelemahan serius karena terlalu banyak obat yang sesungguhnya aman justru tersingkir dari jalur pengembangan karena dianggap berisiko. Untuk mengatasi keterbatasan ini, para ilmuwan mengembangkan protokol pengujian yang lebih komprehensif yang dikenal sebagai Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay (CiPA), yang mengintegrasikan data farmakologi multi kanal, simulasi komputer sel jantung, dan data dari sel jantung manusia ke dalam satu kerangka evaluasi yang lebih akurat.
Salah satu komponen paling menarik dalam ekosistem CiPA adalah pemanfaatan sel punca pluripoten terinduksi manusia atau yang dikenal sebagai hiPSC-CM. Sel ini dihasilkan dari pemrograman ulang sel dewasa manusia menjadi sel jantung yang mampu berdenyut secara spontan di laboratorium. Karena secara genetik berasal dari manusia, sel ini jauh lebih relevan dibandingkan model hewan coba. Namun, evaluasi model simulasi komputer hiPSC-CM untuk keperluan prediksi risiko TdP dalam kerangka CiPA masih sangat terbatas. Penelitian yang dilakukan penulis dan tim hadir mengisi celah tersebut dengan menggunakan sebuah model simulasi sel hiPSC-CM (model Paci2020) yang dikembangkan menggunakan data elektrofisiologi mutakhir.
Dalam penelitian ini, simulasi komputer dilakukan terhadap 28 obat dari referensi CiPA pada berbagai konsentrasi klinis yang relevan. Dari setiap simulasi, sebanyak sepuluh biomarker diekstrak, mencakup parameter keseimbangan muatan ion (qNet dan qNet_wo_IK1), morfologi potensial aksi (AP90, AP50, APresting, dan dVm/dtmax), dinamika kalsium intraseluler (CaD90, CaD50, dan Ca_resting), serta durasi antara dua denyutan spontan berturut-turut (Cycle_length) yang menjadi ciri khas unik model hiPSC-CM karena sel ini berdenyut secara otomatis tanpa stimulasi. Selanjutnya, tim peneliti menguji secara sistematis seluruh 1.023 kemungkinan kombinasi dari kesepuluh biomarker menggunakan model matematika ordinal logistic regression (OLR), dengan kinerja yang dievaluasi menggunakan delapan metrik evaluasi CiPA melalui 10.000 kali pengujian berulang.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa tidak ada satu pun biomarker tunggal yang mampu memenuhi seluruh delapan kriteria evaluasi CiPA, termasuk qNet yang selama ini menjadi andalan utama CiPA. Namun, ketika empat biomarker dikombinasikan bersama, yaitu qNet, Cycle_length, Ca_resting, dan dVm/dtmax, seluruh kriteria berhasil dipenuhi. Masing-masing biomarker merepresentasikan aspek fisiologis yang berbeda: keseimbangan muatan ion, stabilitas ritme denyutan spontan, beban kalsium saat istirahat, dan kecepatan depolarisasi membran sel. Bersama-sama, keempatnya saling melengkapi dan mampu mengklasifikasikan risiko TdP dengan performa yang bahkan melampaui model sel ventrikel dewasa ToR-ORd, serta mendekati performa CiPAORdV1.0 yang selama ini menjadi standar emas CiPA, dengan nilai AUC mencapai 0,927.
Temuan ini membuka peluang besar bagi pengembangan farmasi di Indonesia. Pendekatan simulasi komputer berbasis sel punca seperti yang didemonstrasikan penelitian ini dapat dimanfaatkan oleh industri farmasi dan lembaga riset nasional untuk melakukan skrining awal keamanan jantung kandidat obat baru dengan biaya yang jauh lebih terjangkau dibandingkan uji klinis konvensional, sekaligus tanpa memerlukan hewan coba. Pendekatan ini juga sejalan dengan tren regulasi global yang mendorong pengurangan ketergantungan pada hewan coba melalui adopsi metode alternatif yang lebih humanis dan relevan secara biologis. Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) dapat mempertimbangkan integrasi metodologi in silico berbasis sel punca ini ke dalam kerangka evaluasi keamanan pra-klinis nasional sebagai bentuk harmonisasi dengan standar regulasi internasional. Penelitian ini membuktikan bahwa dengan pemilihan biomarker yang sistematis dan menyeluruh, model simulasi hiPSC-CM mampu mencapai tingkat prediksi risiko TdP yang setara dengan standar regulasi internasional, sebuah langkah maju menuju pengujian obat yang lebih cerdas dan lebih manusiawi bagi pasien.
Penulis: Ali Ikhsanul Qauli, S.Si., M.Eng., Ph.D. (FTMM UNAIR)
Judul: In silico cardiac safety assessment using a multi-biomarker approach based on an electrophysiological model of hiPSC-derived cardiomyocytes
Tautan jurnal:
