Gagal jantung sering dibayangkan sebagai kondisi ketika jantung sudah tidak mampu memompa darah dengan baik. Dalam banyak kasus, fungsi pompa jantung memang menurun dan dapat terlihat dari rendahnya fraksi ejeksi, yaitu ukuran seberapa banyak darah yang dipompa keluar oleh bilik kiri jantung setiap kali berkontraksi. Namun, ada satu jenis gagal jantung yang lebih 鈥渢ersembunyi鈥: gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang masih terjaga atau heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Pada HFpEF, fraksi ejeksi jantung masih berada pada kisaran normal, yaitu 50 persen atau lebih. Hal ini berarti secara sepintas jantung masih tampak mampu memompa darah. Akan tetapi, pada HFpEF masalah utamanya bukan hanya pada kekuatan memompa, tetapi pada kemampuan jantung untuk relaksasi dan terisi darah secara optimal. Jantung menjadi lebih kaku, tekanan pengisian meningkat, dan pasien dapat mengalami sesak napas, mudah lelah, penurunan toleransi aktivitas, serta penumpukan cairan.
Kondisi ini menjadi perhatian besar karena HFpEF kini mencakup hampir setengah hingga lebih dari separuh kasus gagal jantung. Angkanya terus meningkat, terutama pada populasi lanjut usia dan pada individu dengan penyakit penyerta seperti obesitas, hipertensi, diabetes melitus tipe 2, serta sindrom metabolik. Tantangan klinisnya juga besar. HFpEF sering kali sulit didiagnosis pada fase awal karena gejalanya tumpang tindih dengan penyakit lain, misalnya gangguan paru, anemia, atau penurunan kebugaran akibat usia. Selama bertahun-tahun, HFpEF dipahami terutama sebagai gangguan diastolik, yaitu gangguan fase relaksasi jantung. Namun, pemahaman terbaru menunjukkan bahwa HFpEF jauh lebih kompleks. Penyakit ini bukan hanya masalah otot jantung, melainkan sindrom yang melibatkan banyak organ dan banyak jalur biologis. Pembuluh darah, ginjal, jaringan lemak, otot rangka, sistem imun, hingga metabolisme tubuh ikut berperan.
Salah satu benang merah yang menghubungkan berbagai faktor risiko tersebut adalah peradangan kronis. Pada obesitas, misalnya, jaringan lemak tidak hanya berfungsi sebagai tempat penyimpanan energi. Jaringan ini juga aktif menghasilkan berbagai mediator peradangan yang dapat memicu stres oksidatif. Stres oksidatif terjadi ketika produksi radikal bebas melampaui kemampuan tubuh untuk menetralkannya. Dalam jantung dan pembuluh darah, kondisi ini dapat merusak fungsi endotel, meningkatkan kekakuan pembuluh darah, serta mendorong pembentukan fibrosis atau jaringan parut pada otot jantung.
Di tingkat sel, dua proses penting mulai banyak diteliti dalam kaitannya dengan HFpEF, yaitu autofagi dan stres retikulum endoplasma. Keduanya merupakan mekanisme pertahanan sel saat menghadapi tekanan. Namun, bila berlangsung berlebihan atau tidak terkendali, keduanya justru dapat memperburuk kerusakan sel. Autofagi dapat diibaratkan sebagai sistem 鈥渄aur ulang鈥 di dalam sel. Melalui proses ini, sel membersihkan protein yang rusak, organel yang tidak lagi berfungsi, dan komponen lain yang berpotensi membahayakan.
Pada kadar yang tepat, autofagi membantu mempertahankan kesehatan sel jantung. Proses ini penting karena sel jantung bekerja terus-menerus dan membutuhkan sistem pemeliharaan internal yang efisien. Namun, autofagi bukan proses yang selalu menguntungkan. Bila aktivitasnya terlalu rendah, sel akan menumpuk komponen rusak yang dapat mengganggu fungsi jantung. Sebaliknya, bila terlalu berlebihan, autofagi dapat menyebabkan kerusakan sel dan berkontribusi pada remodeling jantung yang tidak adaptif. Pada HFpEF, ketidakseimbangan autofagi diduga berperan dalam kekakuan pembuluh darah, penuaan vaskular, hipertrofi otot jantung, dan gangguan relaksasi jantung. Beberapa penanda autofagi seperti LC3, Beclin-1, p62, dan ATG7 menjadi perhatian karena dapat menggambarkan aktivitas jalur ini. Meski demikian, penggunaannya dalam praktik klinis masih terbatas. Penanda tersebut sangat dipengaruhi oleh jenis jaringan, kondisi penyakit, serta metode pemeriksaan. Karena itu, penelitian lebih lanjut masih diperlukan sebelum biomarker autofagi dapat digunakan secara luas untuk diagnosis atau pemantauan HFpEF.
Proses kedua yang tidak kalah penting adalah stres retikulum endoplasma. Retikulum endoplasma merupakan bagian sel yang berperan dalam pelipatan dan pemrosesan protein. Ketika protein yang salah lipat menumpuk, sel mengaktifkan respons perlindungan yang disebut unfolded protein response atau UPR. Pada awalnya, respons ini bertujuan memperbaiki keadaan dengan cara meningkatkan kapasitas pelipatan protein, membersihkan protein rusak, dan mengembalikan keseimbangan sel. Masalah muncul ketika stres ini berlangsung terus-menerus. UPR yang awalnya bersifat protektif dapat berubah menjadi jalur yang memicu inflamasi, stres oksidatif, gangguan mitokondria, apoptosis, dan fibrosis. Dalam konteks HFpEF, stres retikulum endoplasma berhubungan dengan disfungsi otot jantung, kekakuan ventrikel, dan remodeling jaringan. Beberapa penanda yang banyak dikaji antara lain GRP78, CHOP, ATF6, IRE1伪, PERK, dan caspase-3.
Hal yang menarik, autofagi dan stres retikulum endoplasma tidak bekerja sendiri-sendiri. Keduanya saling berhubungan. Ketika retikulum endoplasma mengalami stres akibat penumpukan protein yang salah lipat, sel dapat mengaktifkan autofagi untuk membantu membersihkan komponen yang rusak. Sebaliknya, autofagi yang efektif dapat membantu meringankan beban retikulum endoplasma. Namun, jika kedua sistem ini gagal menjaga keseimbangan, sel jantung dapat mengalami kerusakan progresif.
Selama ini, terapi HFpEF lebih banyak berfokus pada pengendalian gejala dan penyakit penyerta, seperti tekanan darah tinggi, diabetes, obesitas, dan kelebihan cairan. Strategi tersebut tetap penting, tetapi belum sepenuhnya menjawab akar masalah biologis yang sangat heterogen. Dengan memahami jalur autofagi dan stres retikulum endoplasma, peneliti mulai melihat kemungkinan terapi yang lebih spesifik dan berbasis mekanisme. Beberapa obat dan senyawa telah diteliti karena berpotensi memodulasi autofagi atau menurunkan stres retikulum endoplasma. Metformin, misalnya, diketahui dapat memengaruhi jalur AMPK鈥搈TOR yang berkaitan dengan autofagi. Rapamycin, statin, sodium鈥揼lucose cotransporter 2 inhibitors, resveratrol, serta beberapa agen lain juga menjadi perhatian dalam berbagai model penelitian.
Di masa depan, tantangan utama adalah menerjemahkan pengetahuan molekuler ini menjadi manfaat klinis nyata. HFpEF merupakan penyakit yang sangat beragam. Dua pasien dapat sama-sama didiagnosis HFpEF, tetapi memiliki pemicu biologis yang berbeda: satu lebih dominan karena obesitas dan inflamasi metabolik, sementara yang lain lebih dipengaruhi hipertensi, penuaan vaskular, atau gangguan ginjal. Karena itu, diperlukan pendekatan yang lebih personal berdasarkan mekanisme terjadinya HFpEF pada pasien tertentu. Riset biomarker dapat membantu mengelompokkan pasien berdasarkan mekanisme dominan yang terjadi di tubuhnya. Bila penanda autofagi dan stres retikulum endoplasma dapat divalidasi dengan baik, dokter mungkin dapat mendeteksi perubahan seluler lebih dini, memprediksi risiko perburukan, serta memilih terapi yang lebih personal. Dengan memahami peran autofagi dan stres retikulum endoplasma, penelitian HFpEF bergerak menuju paradigma baru, dari sekadar mengendalikan gejala menuju terapi yang menargetkan gangguan molekuler penyebab penyakit. Harapan kami, pendekatan ini kelak dapat meningkatkan kualitas hidup pasien dan membuka jalan bagi pengobatan gagal jantung yang lebih presisi.
Penulis: Dr. Citrawati Dyah Kencono Wungu, dr., M.Si
Dosen Fakultas Kedokteran 东京热
Artikel Ilmiah Populer ini diambil dari artikel dengan judul: Unravelling the Pathogenesis of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: The Pivotal Role of Autophagy and Endoplasmic Reticulum Stress yang dimuat pada jurnal ilmiah European Cardiology Review 2026;21:e06.
Link artikel asli dapat dilihat pada:
